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藥物晶型研究 | 晶型定量分析的方法介紹

來源：時間：2024-01-04 14:17:21 瀏覽：3235次

藥物的晶型對制劑的穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等有著重大的影響，是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，僅定性分析原料藥或制劑中的晶型不可以滿足藥品的質(zhì)量控制要求，為了測定原料藥或制劑中有效晶型的含量（特別是容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化的晶型），從而更為精準(zhǔn)的控制藥品的質(zhì)量，對于晶型藥品質(zhì)量控制應(yīng)優(yōu)先選擇定量分析方法。

對于企業(yè)而言，藥物晶型定量研究除了對藥品質(zhì)量控制有重大意義外，在知識產(chǎn)權(quán)方面，藥物晶型專利也是重點關(guān)注的內(nèi)容，如藥物具有與原晶型生物等效甚至藥效更好的新晶型，可以作為附加專利，延長藥物的專利保護(hù)期，晶型定量研究也是作為支撐晶型專利保護(hù)的重要依據(jù)。

當(dāng)前晶型定量應(yīng)用廣泛的研究方法有X射線衍射法(XRD)、拉曼光譜法(Raman)、動態(tài)水吸附法(DVS)以及差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜法(IR)等。本文主要就這幾類分析方法進(jìn)行匯總介紹。

1、X-射線衍射法（X-ray diffraction）

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測定。

①X射線粉末衍射法

XPRD是一種發(fā)展比較早的藥物晶型分析方法，已廣泛應(yīng)用于不同晶型混合物的定量分析和結(jié)晶度的確定。利用該方法所測得的每一種晶體的衍射線強(qiáng)度和分布都有著特殊的規(guī)律，以此可得出晶型變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)、是否有混晶等信息。在應(yīng)用該方法時，應(yīng)注意粉末的細(xì)度，在制備樣品時需特別注意研磨過篩時是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化。研究方法主要有單峰法、多峰法和全譜法。

②單晶X射線衍射法

SXRD分析對象為單晶，原理是利用X射線對晶體產(chǎn)生的衍射效應(yīng)，其分析數(shù)據(jù)代表了某種晶型純品的結(jié)果，SXRD法可以揭示供試品晶型成因，給出晶型物質(zhì)的晶體學(xué)各種定量數(shù)據(jù)。采用SXRD分析數(shù)據(jù)，通過理論計算獲得100%晶型純品的PXRD圖譜和數(shù)據(jù)，作為晶型物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)圖譜。

為了減少制劑受輔料稀釋、操作或儀器的偏差及樣品制備時無機(jī)物等因素的影響，制劑中晶型的定量研究通常采用與其他方法聯(lián)合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD與傅里葉變換紅外光譜及拉曼光譜法相結(jié)合，成功地定量了由ALZA公司開發(fā)的OROS片劑中REJ-333369B晶型的含量。

2、拉曼光譜法(RM)

與紅外光譜類似，拉曼光譜是一種振動光譜技術(shù)。所不同的是，前者與分子振動時偶極矩變化相關(guān)，而拉曼效應(yīng)則是分子極化率改變的結(jié)果。

由于化合物的官能團(tuán)或化學(xué)鍵的拉曼位移與它們在紅外光譜中的吸收波數(shù)相一致，所以拉曼譜圖的解析也與紅外吸收光譜相似。然而，通常在拉曼光譜中出現(xiàn)的強(qiáng)譜帶在紅外光譜中卻成為弱譜帶甚至不出現(xiàn)，反之亦然。所以，這兩種光譜技術(shù)常互為補(bǔ)充。

拉曼譜峰清晰尖銳，定量速度比較快，特別是對于含水性漿狀物（如混懸劑等）的多晶型分析，可以直接測定藥物制劑中的多晶型。

拉曼光譜的優(yōu)點在于它的快速、準(zhǔn)確，測量時通常不破壞樣品，樣品制備簡單甚至不需樣品制備。譜帶信號通常處在可見或近紅外光范圍，可以有效地和光纖聯(lián)用；這也意味著譜帶信號可以從包封在任何對激光透明的介質(zhì)（如玻璃、石英或塑料）中或?qū)悠啡苡谒蝎@得?，F(xiàn)代拉曼光譜儀使用簡單，分析速度快（幾秒到幾分鐘），性能可靠。因此，拉曼光譜與其他分析技術(shù)聯(lián)用比其他光譜聯(lián)用技術(shù)從某種意義上說更加簡便（可以使用單變量和多變量方法以及校準(zhǔn)）。

圖：L-谷氨酸水溶液、α晶型懸濁液和β晶型懸濁液的拉曼譜圖

圖源：墨玉欣. 拉曼光譜在L-谷氨酸多晶型定量分析中的應(yīng)用研究[J]. 化學(xué)工程師, 2013(08):31-33.

3、動態(tài)水吸附(DVS)

動態(tài)水吸附（DVS）是一種比重法測試技術(shù)，它測試一種溶劑能被某種樣品以多快的速度吸收多少的量，如一種干燥的粉末如何吸水。它通過改變樣品周圍的蒸汽濃度，然后測試因之而改變的樣品質(zhì)量得到實驗結(jié)果。在濕度逐漸升高誘導(dǎo)的無定形到晶型的轉(zhuǎn)變過程中，一般都會有一個質(zhì)量瞬失的過程。

通過檢測樣品重量變化隨相對濕度、時間的變化曲線，可以研究樣品的水分吸附平衡、吸附解吸附、擴(kuò)散系數(shù)、滲透系數(shù)等物化現(xiàn)場。在藥物晶型研究中適用于定量少量無定形雜質(zhì)，用于特殊劑型。

4、差示掃描量熱法(DSC)

因為晶體在晶型轉(zhuǎn)變或熔融時會產(chǎn)生熱效應(yīng)，因此利用不同晶型在不同溫度區(qū)域的熔融熱焓或晶型轉(zhuǎn)變焓的大小，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線法可以定量分析樣品中各晶型的相對含量。差示掃描量熱儀靈敏度高，定量研究方便，所以使用差示掃描量熱法可以方便準(zhǔn)確的對熔點相差較大的混合物中的不同晶型組分含量進(jìn)行定量分析。

由于DSC法對樣品的破壞性是無法避免，因此不適合對樣品量少及貴重的樣品進(jìn)行分析檢測，同時供試樣品的顆粒大小、重量、升溫速率、樣品取樣和混合的不均一性等都會對最終的實驗結(jié)果產(chǎn)生影響。故在研究藥物晶型制劑定量時，需考慮與其它分析技術(shù)聯(lián)用。

圖：A晶型不同含量的混合物DSC曲線

圖源：袁鉆如, 張愛明, 方江鄰. 差示掃描量熱法(DSC)定量測試阿德福韋酯晶型的研究[J]. 分析測試技術(shù)與儀器, 2008(02):105-108.

5、紅外光譜(IR)

近年來，近紅外光譜法的應(yīng)用日益廣泛，特別是在大量樣品的快速鑒別和水分測定方面。近紅外光譜特別適合測定羥基和氨基，例如乙醇中的水分，氨基存在時的羥基，碳?xì)浠衔镏械囊掖?，以及叔胺存在時的伯胺和仲胺等。

某些化合物在固態(tài)時會表現(xiàn)出多晶型，多晶型會導(dǎo)致紅外光譜的差異。通常，結(jié)構(gòu)中微小的差別會使紅外光譜有很明顯的差別。在紅外光譜中呈現(xiàn)大量的吸收峰，有時不需進(jìn)行預(yù)先分離，也可以定量測定成分已知的混合物中的某個特定成分。

采用固體制樣技術(shù)時，最常碰到的問題是多晶現(xiàn)象，固體樣品的晶型不同，其紅外光譜往往也會產(chǎn)生差異。待測成分的晶型有變化，輔料也存在干擾，此種情況一般不宜采用紅外光譜鑒別。對于部分晶型不同而紅外圖譜相同或差異不大的藥物，紅外光譜就難以區(qū)分，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的紅外光譜一致時，或樣品純度不夠，都會造成紅外光譜難以區(qū)分。

結(jié)語

除了上述晶型研究定量方法外，晶型研究中還會用到中紅外光譜法、近紅外光譜法、固態(tài)核磁共振法、太赫茲光譜法等，一般對于晶型研究可聯(lián)合幾種方法共同定量，以彌補(bǔ)各自的不足。藥物多晶型的定量也是藥物研發(fā)的一個不可或缺的環(huán)節(jié)之一。

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